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陈玲玲:解码人类基因组“暗物质”

中华英才 作者:齐殿斌 2017-07-01 11:10

核心提示: 专访第十三届中国青年女科学家奖获得者、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员陈玲玲。

她长期从事长非编码RNA领域的前沿研究,致力于解码人类基因组“暗物质”,探索它们在正常生命活动中的关键作用,以及与癌症等疾病发生的关联,相关研究成果走在了世界前列。

天文学家研究证明,在浩瀚的宇宙中确实存在着人类知之甚少的“暗物质”。令人惊讶的是,在生命体这个“小宇宙”中,也存在着人类基因组的“暗物质”,非编码RNA(核糖核酸)就是其中之一。有越来越多的证据表明,一些重大疾病与非编码RNA调控失衡相关。破译这些基因密码,找到致病机理,对于预防和治疗这些重大疾病意义非同寻常。

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陈玲玲向媒体记者介绍科研成果 齐殿斌摄

有这样一位年轻的中国女科学家,她长期从事长非编码RNA领域的前沿研究,致力于解码人类基因组“暗物质”,探索它们在正常生命活动中的关键作用,以及与癌症等疾病发生的关联,相关研究走在了世界前列。她就是中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员陈玲玲。因为在这个领域的突出成就和贡献,今年2月,她荣获了第十三届中国青年女科学家奖。

5月5日上午,生物化学与细胞生物学研究所召开新闻发布会,陈玲玲在会上宣布:当日凌晨,国际著名学术期刊《细胞》(Cell)杂志发表了她的研究组关于长非编码RNA的最新研究成果。浙江大学生命科学学院金勇丰教授评点说:“该研究成果首次解释了长非编码RNA调控人源RNA聚合酶I转录的重要功能和分子机制,拓展了人们对长非编码RNA的功能和作用机制的理解,而且为研究核仁结构及功能提供了新思路和新策略;并有望为癌症等疾病的药物设计和靶向治疗提供潜在靶标。”

发布会后,记者对陈玲玲作了专访。一身墨绿色裙装配白色外罩,一头短发,一副眼镜,语气轻柔,语言利落,文雅中彰显干练,温和中彰显执着。谈起她的科学研究缜密中不失热情……

揭示长非编码RNA与人类疾病的关系

据介绍,遗传信息DNA在维持物种稳定性上具有极为重要的作用,各种遗传的特征信息在转变为蛋白质表现出来的过程中,RNA(核糖核酸)发挥着重要的信息传递作用。近年来,科学研究表明,98%的RNA都无需翻译成蛋白质,其自身就有可能表达遗传信息的特征,也被称为非编码RNA。

日前,陈玲玲研究组成功发现了一种全新的长非编码RNA SLERT,并通过分辨率达100纳米的结构照明显微镜,揭示了其在人类细胞核仁中促进核糖体RNA生成的精准调控中发挥着关键作用。而核糖体RNA是人体细胞中含量最多的一类RNA分子。其转录的失调与疾病发生密切相关。

“核糖体RNA的精准调控对于细胞乃至人的生命来讲至关重要。过多或过少都不好,过多容易引起癌症的发生,过少可能会引起骨髓衰竭性贫血。”陈玲玲解释说。

通过实验,她的研究团队进一步精准解析了该长非编码RNA的功能机制,对于促进细胞中核糖体RNA的平衡,治疗贫血、癌症等疾病具有重大的潜在价值。

“我们的实验表明,如果在细胞里面把SLERT敲除了,就会发现肿瘤的生成变小。所以说,长非编码SLERT本身也可以作为一个新型的治疗癌症的靶点,为未来的一些癌症治疗提供新的标靶。”陈玲玲表示。

身处生命科学前沿领域的陈玲玲,此前已经创建了包括检测无poly(A)尾的RNA研究在内的多种新技术体系,发现了一系列新型lncRNA家族。例如,具有调控基因转录功能的内含子来源环形RNA、外显子环化来源的环形RNA以及与“小胖威利症”密切关联的sno-lncRNA和SPA lncRNA等。

“‘小胖威利症’这种遗传基因缺陷疾病,是由于来自父亲的15号染色体q11-q13缺失引起的,但我们并不了解缺失部分的基因片段到底有什么功能。”陈玲玲研究发现,这个区域能产生很多新类型的lncRNA,它们在未来有望作为PWS疾病产前检查的标志物,帮助医生查明“小胖威利症”并提早投入治疗。

资料显示,每一到两万个新生儿中,就可能存在一个“永远吃不饱”的小胖娃娃,他们患的就是“小胖威利症”。由于病理机制至今不详,且临床症状复杂,这类患者很容易被疏忽,从而错失治疗时机。

“‘小胖威利症’是一种出生缺陷疾病,如果能提早发现,可以提前进行干预治疗。”陈玲玲说。她的研究组发现两类新型长非编码RNA,功能研究提示或与“小胖威利症”发生发展密切相关,其研究为及时干预疾病的发生提供了可能。

陈玲玲研究团队目前正在精细分子调控机制方面进行努力,冀望新成果能对“小胖”患者的干预治疗提供进一步的帮助。

在学习中迷上了生命科学

问及如何走上生命科学研究之路,陈玲玲说,小时候就对生命现象很感兴趣,但那时并没有确定将来一定要做生命科学研究,更没有想到要做一名科学家。“上大学时阴差阳错地选择了生物学专业,在学习的过程中逐渐迷上了生命科学。”

“生命科学非常有趣,通俗地说‘非常好玩’。”陈玲玲绘声绘色地说,生命过程是动态变化的,生命的基本元素是细胞,细胞里有更微小的细胞核。细胞核就像人的大脑一样,是最复杂的、也是遗传信息的核心所在。如果把细胞核研究清楚了,许多疾病的机理就可以搞清楚了。“因此,我对细胞核特别感兴趣。”

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陈玲玲为她的学生讲解实验结果

“RNA(核糖核酸)的世界真的很有趣,原来以为它们长得一个样子,像一根长链;有一些RNA甚至超出我们的想象,根本没有编码遗传信息;后来发现除了线形竟然还有环形。”陈玲玲说这话时,眼睛亮了,话语中透着兴奋。

陈玲玲拥有美国知名大学工商管理学硕士和生物医学博士双学位,本可以进入制药企业工作,拿到高薪。但最终她选择了科研。

2006年,陈玲玲赴美国留学。“那时候还没确定将来要搞科研。所以,在美国康涅狄格大学一边读生物医学博士,一边还读了MBA(工商管理)硕士。”陈玲玲坦承当时也是有“两手准备”的。

在美国攻读两个学位的日子可谓“没日没夜”,但也是她回望过去最感激的一段时光。那时,她白天做实验,晚上学管理,经常都是下课了再折回去做实验。“我非常感谢那两年双学位的训练,习惯做事情准时、不拖拉,因为热爱也并不觉得很苦。”

在这个过程中,陈玲玲发现自己还是更加喜欢纯粹的科研。“生物是多变的,是基于想象力和研究对未知世界进行发掘。相比而言,发现未知世界更有吸引力。”

能坚持做科研,陈玲玲也特别感谢她的导师戈登·卡迈克尔。“我一直很佩服我的导师,佩服他的人生态度和对科学的执着。他是一位非常聪明的科学家,已经70多岁了,还经常对我说‘要珍惜每一分钟,要学会享受每一点小小的进步’,鼓励我开拓新的研究方向。”在导师营造的氛围下,陈玲玲不仅发现了一种新的基因调控范式,更重要的是,她获得了一种“我能做得到”的信心,这驱使着她想成为一名潜心研究的科学家。

2011年1月,陈玲玲和同样从事科研工作的先生一起回国,到生物化学与细胞生物学研究所开展独立研究,成为了一名纯粹的科学家。

回国6年来,陈玲玲更是亲身经历了lncRNA领域的蓬勃发展,并带领组建的团队走上了快速发展的轨道。她从空空如也的房间开始,招募团队、培养研究生、组建平台、申请经费,如同创业般呕心沥血。陈玲玲特别庆幸自己在读博士期间还读了MBA,“它教会我如何规划时间、管理项目、运营团队,现在我才发现原来运营实验室与运营公司也是一脉相通的。”她对那段格外忙碌却又无比充实的经历满怀感激。

做自己喜欢的事就不觉得累

团队管理、科学实验、带研究生、外出开会、出国交流……陈玲玲手头要做的事实在太多了。她每天早上5点就开始工作,7点左右照顾自己幼小的女儿起床。平时,她每周工作6天,早上8点到实验室,晚上6点离开。“在我们研究所,比这更忙碌的节奏很常见。因为做的是自己喜欢的事情,倒也不觉得累。”

不仅不觉得累,当一个科学假设被证明是真实存在的,陈玲玲会觉得特别兴奋。而当实验长时间没有什么进展,她也不觉得气馁,再从失败的实验中,寻找新的方向。

“那些显而易见的困难其实是必然,科学研究就是需要不断的探索,‘research’(研究)前头不就是个‘re’(反复)吗?”陈玲玲笑着说,“能够亲身参与一个领域的拓荒本身就是一种幸运,lncRNA无穷的潜力正是激励我不断研究的动力。与此同时,我的成果能直接建立新的知识点乃至知识体系,这种成就感就是最好的奖励。”

说到“成就感”,陈玲玲所在的中国科学院生物化学与细胞生物学研究所也让她感到骄傲。上世纪60年代轰动世界的“人工全合成结晶牛胰岛素”,就是出自这个所的前身——中国科学院上海生物化学研究所。1965年9月17日,在历经6年9个月的艰辛之后,中国科学院上海生物化学研究所和上海有机化学研究所、北京大学化学系的科学家成功获得人工全合成结晶牛胰岛素。这一成果不仅开创了人工合成蛋白质的新纪元,对中国随后的人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸等生物大分子研究起了积极的推动作用,还证明中国可在尖端科研领域与西方发达国家一决高下。有评论认为,“这是中国当时唯一一次能够获得诺贝尔奖的机会。”

“老一辈科学家在极其艰苦的条件下作出了宝贵的贡献,为我们这一代科学家作出了榜样。”陈玲玲表示,他们留下来的科学思想、科学精神、科学态度非常值得我们传承下来,发扬光大。

谈到做科学研究的感受和体会,陈玲玲说,科学不是奢侈品,是我们生活中不可缺少的一部分。也希望大家都能够更加尊重知识、尊重科学。科学研究要有合作,也要有自己独特的东西。科学体系要不断创新发展,随着时代的进步而进步。陈玲玲感到,新的历史条件下,很多科研涉及交叉学科,科研工作者要不断拓宽自己的知识面。

“面对社会上各种浮躁现象,科学家要有自己的坚持,要踏踏实实做科研。”她举例说,美国是一个典型的商业社会,但美国许多科学家还是踏踏实实做科研的。她的一位学生要去美国读博士,导师问他“你的时间是如何分配的?”这位美国导师坦言,他就喜欢整天泡在实验室里做实验的学生。陈玲玲说,“潜心做科研才有可能出成果。”

感受幸福 探索未知,享受生活

“科学创新无国界之别,无性别之分。”陈玲玲表示。但她认为,在现实生活中,女科学工作者往往要付出更多代价和努力,需要家庭和社会的更多理解和支持。团队的协同努力、研究所的支持、家人的理解带给陈玲玲莫大的安慰。

“我很感恩包括我的先生、父母、公公婆婆等家人的理解和支持。”陈玲玲说。她的先生杨博士是她的大学校友,也一直在做科研工作,也一直默默地支持着她。5月5日新闻发布会那天,主持人介绍说“陈玲玲的先生杨博士也来参加她的成果发布会,为她加油鼓劲。”赢得了在场记者们的一片掌声。陈玲玲的妈妈并不知道她具体研究的是什么,但却一直为女儿在科研中取得的成就感到欣慰。

“我平时每天早上5点起床,在女儿起床之前一个半小时要做一些家里的事情、也会思考一些工作的问题。”周日的时候,陈玲玲喜欢运动,比如去游泳,更喜欢在城市中徒步旅行。她所理解的幸福有两种,一是与家人在一起,二是挑战一个长期悬而未决的科学问题,并找到答案。

“我享受工作也享受生活。”在陈玲玲办公室的显著位置摆放着女儿的照片,满满洋溢着对生活的热爱、初为人母的喜悦。以前她从来不懂得有了孩子是什么样的感觉,自从女儿前年出生后,她把几乎所有的业余时间都用来陪伴女儿,这成为她最享受的休闲娱乐。“我希望能和我的女儿一起成长,以她的角度去感受这个世界,让女儿有一个快乐的人生、健康的人生。”

谈及未来,陈玲玲表示,要一如既往地坚持自己喜欢的研究,做出一些有影响的探索工作,珍视每一分钟,享受每一点滴的进步。“也许这在别人看来是微不足道的,但对自己来说可能是人生中的一大进步。”

“2012年DNA元件百科全书计划公布了9000多条lncRNA;近年来,又有上万条具有特殊结构的线形和环形RNA被相继发掘出来。目前它们的重要功能仅有很少一部分被揭示,但lncRNA在分子的多样性、功能的复杂性以及生理病理的重要意义上,仍有无数未解之谜。”陈玲玲充满期待地说,“未来我们还将在这些基础科学问题上进行深入研究,因为唯有深入的认知才能更好地利用。”

陈玲玲认为,探索是极有意义的挑战,“如果人们不再倾尽全力去探索未知的世界,这将是件多么可怕的事情!”这位中国青年女科学家似乎永远都充满探索未知的兴趣和勇气,也永远对生活充满热情。

陈玲玲

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员、研究组长、博士生导师。2009年毕业于美国康涅狄格大学医学院获生物医学博士学位,同时获商学院工商管理学硕士学位,同年5月受聘于康涅狄格大学干细胞学院从事博士后研究,并于2010年5月任助理教授。2011年1月至今,任中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员。上海生命科学院特别人才,2013年国家优秀青年基金获得者,中组部“万人计划”首批青年拔尖人才。2017年2月,获第十三届“中国青年女科学家奖”,2017年5月获得霍华德休斯医学研究所(HHMI)“国际青年科学家奖”。

生物化学与细胞生物学研究所

生物化学与细胞生物学研究所(简称:生化与细胞所)成立于2000年5月,由原中国科学院上海生物化学研究所与原中国科学院上海细胞生物学研究所整合而成。生化与细胞所是我国生命科学领域最具科研实力和影响力的国立研究机构之一。经历半个世纪的风雨和几代科学家的艰苦创业和奋斗,研究所(它的前身)先后取得了人工全合成结晶牛胰岛素、人工全合成酵母丙氨酸转移核糖核酸、卵母细胞的受精成熟和单性生殖、家鱼的人工繁殖等具有重大国际影响的原创性成果,多次获得国家自然科学、科技进步一等奖。不仅在国内享有崇高的科学和社会声望,也为国际同行所瞩目。

研究所定位于生命科学基础研究,针对当今生物化学和细胞生物学主要前沿研究方向,围绕国家重点实验室和研究中心形成了三大研究集群,涵盖五大前沿领域。形成了以分子生物学国家重点实验室、细胞生物学国家重点实验室、国家蛋白质科学研究中心·上海(筹)为支撑的三大研究集群,涵盖基因调控、RNA、表观遗传学,蛋白质科学,细胞信号转导,细胞与干细胞生物学,癌症和其它重大疾病机理五大前沿领域。

(2017.06.16 第12期)