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谢晓亮:科学家的探索与担当

中华英才 作者:张强 吕月华 2020-04-16 14:29

核心提示: 本刊专访美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士,北京大学李兆基讲席教授谢晓亮

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翻开谢晓亮的履历,你会发现,很难用某个“家”或某个词来概括他,因为他有着惊人的创新性,又有着强烈的使命感,一路勇往直前,每有深耕必有骄人成就。他拥有四顶院士桂冠,相继获得美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士;他被哈佛大学聘为终身教授和Mallinckrodt讲席教授,是改革开放后中国大陆学者中获此等殊荣的第一人。他是单分子酶学的创始人以及单分子生物物理化学的奠基人之一,开拓了超灵敏的拉曼光谱生物成像技术,推动了单细胞基因组学及其避免遗传疾病的医学应用;他曾获美国生物物理学会最高奖项“Founders”奖和美国物理化学领域最高奖项“Peter Debye”奖,是美国医学领域最高奖项之一Albany医学奖的首位华人得主。他从化学起家,不断突破学科界限,从物理化学、生物物理到生物化学,再到分子生物学、基因组学及临床医学,无畏探索,勇于创新,在多个新兴交叉学科做出了创造性贡献。如今,他回归母校北京大学,一手科研一手人才培养,为科学事业和人类健康砥砺前行。

科学前沿孜孜求索 重要领域不断突破 

1962年6月,谢晓亮出生于北京,父亲谢有畅与母亲杨骏英皆为北京大学化学系教授。从北京大学附属幼儿园、附属小学、附属中学一路求学到北京大学,他在燕园度过了大部分学生时光。在父母潜心钻研的潜移默化下,他对教学和科研产生了浓厚兴趣。

1985年,谢晓亮赴加州大学圣地亚哥分校攻读博士,师从约翰·西蒙(John Simon)。1989年,博士毕业后,他在芝加哥大学物理化学教授格雷厄姆·弗莱明(Graham Fleming)的实验室做了短暂的博士后。1992年,他作为第一位来自中国大陆的科学家加入美国太平洋西北国家实验室(PNNL),并组建了自己的独立实验小组。在这里,他朝着自己构想的研究方向不断努力,很快实现了室温下单分子的荧光成像。

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2010年,比尔·盖茨(右)访问谢晓亮哈佛实验室,两人讨论科学问题

1998年,借助PNNL的良好条件和实验室在荧光显微技术上的积累,谢晓亮与其博士后路洪在《科学》杂志上首次报道了用荧光显微镜实时观测到单个酶分子(生物催化剂)不断循环生化反应的动态过程。这是一项具有突破性的工作——单分子化学反应的发生是随机的,不像传统实验中大量分子的反应可被推测和重复,实现单分子化学反应的实时观察为生物学研究提供了全新的重要方法。

谢晓亮实验室还发明了无需荧光标记的拉曼光谱生物成像技术。拉曼光谱可以测量分子的振动频率,然而拉曼散射信号极弱,需要很长的测量时间。尽管之后激光和非线性光学的发展使得拉曼信号大幅增强,但技术上的困难限制了拉曼光谱在生物影像上的应用。谢晓亮实验室发明的新方法使得快速非线性拉曼生物成像成为现实。

1998年,谢晓亮被聘为哈佛大学化学与化学生物系终身教授,成为改革开放后哈佛大学聘任的第一位来自中国大陆的终身教授。到哈佛的第一年,谢晓亮写了六个申请书,全部获得资助。

再高的成就都只代表过去,谢晓亮始终保持着冷静的头脑和不断探索的勇气。预见到单分子技术将在生物学中有重要应用前景,他与自己实验室的学生一起旁听生物系的分子生物学课程,边学习边思考如何通过实验直接观察生物大分子的基因表达过程。2006年,谢晓亮两篇分子生物学方向的“处女作”在《科学》和《自然》杂志上同时发表。文章首次报道了活体细菌细胞中蛋白质分子一个一个随机产生的实时观察,数据与理论相吻合,定量描述了分子生物学的中心法则。这篇文章产生了很大的学术影响,哈佛大学分子生物学教授甚至开始在课堂上用谢晓亮实验的录像来讲解基因表达。

谢晓亮正是以恒心和耐心做出了世界一流的、突破性的科研成果。他不仅技术创新卓著,还利用自己实验室发展的技术解决了多个重要的生物物理和分子生物学问题。

怀济世理想 显科学担当 

2006年,谢晓亮的两篇突破性成果发表之后,盖茨基金会来电邀请他申请资金,希望用他们的新技术来研究一小部分肺结核的细菌细胞产生抗药性的原因——那时肺结核每年可夺去数以百万计的非洲儿童的生命。自此,谢晓亮展开了新的思考:能不能用自己基础研究的成果来服务社会,造福人类?他在工作手记中写道,“科学研究需要好奇心和灵感,更需要不断地积累。而科研项目的选择至关重要,科研难就难在选择做什么和选择不做什么。我认为不管是基础研究,还是技术开发,选择和组织完成真正意义重大的科研项目,真正造福社会,才是最重要的。”

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谢晓亮与BIOPIC研究小组合影

怀着这样的使命,谢晓亮团队第一个科研成果转化是把发明的无荧光标记非线性拉曼成像技术应用在脑外科肿瘤切除手术中区分肿瘤边缘。核磁成像可以看到大脑何处有肿瘤,但空间分辨率不足以看到细胞。医生在脑外科手术中需要利用更高分辨率的光学显微镜,传统技术是冷冻、切片,用两种染料H&E染色后光学成像,过程繁琐。而利用快速拉曼光学成像技术观察细胞无需标记,可大幅度加快术中肿瘤边缘鉴别,现已经被产品化并试用于脑外科手术中。

与此同时,正在发生的新一代测序仪革命使得DNA测序费用大幅下降,预示着个体化医疗时代的来临。谢晓亮敏锐地洞察到DNA测序工作对人类健康发展的重要意义。他不畏风险和挑战,毅然决定带领实验室转型,于2010年成功研制出新型DNA测序仪,并着手单细胞基因组研究。

2012年,谢晓亮实验室开发出单细胞全基因组均匀扩增的新方法——MALBAC单细胞DNA扩增技术,为单个人体细胞进行DNA测序。一个人体细胞的细胞核里有46条染色体,46条DNA分子;DNA有四种碱基 A、T、C、G,A与T配对,C与G配对。一个人体细胞共有60亿个碱基对,这些碱基ATCG排列的序列决定了遗传信息,碱基序列的突变会导致遗传疾病或癌症。MALBAC技术可以均匀地放大单个人体细胞的全基因组。很多情况下,比如受精卵和血液中的循环肿瘤细胞,只有很少几个细胞存在,因此MALBAC 及类似单细胞测序技术在基础研究和临床医学中均有重要应用。

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1998年谢晓亮在PNNL获得的胆固醇氧化酶(左上)的单分子们的荧光成像(右上)和其中某个酶分子的随机酶循环反应的实时观测

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细胞的拉曼光谱显示其中不同分子(水、脂肪、蛋白质、DNA)各自特征的化学键振动频率

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DNA以单分子的形式存在于细胞中,基因表达按分子生物学中心法则进行

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核磁成像(左)能看到大脑中的肿瘤,但空间分辨率不足以区分肿瘤边界。传统光学成像需要复杂的染色,否则不能看到单个细胞(右):而利用无标记拉曼成像(中)脑外科医生可以区分肿瘤(蓝,蛋白质分子为主)和正常脑组织(绿,脂肪分子为主)

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单细胞DNA扩增后测序,可以得到人的46条染色体的DNA序列

一名遗传性软骨瘤患者的来信,改变了谢晓亮的科研轨迹。在这个家庭中,丈夫是遗传性软骨瘤患者,妻子正常。其后代无论男女都有50%的概率患与父亲同样的疾病。是否有可能通过胚胎植入前基因检测来阻断这一遗传病呢?谢晓亮团队和北医三院乔杰团队、北大汤富酬团队合作,利用MALBAC技术筛选和移植无致病基因的受精卵。2014年9月19日,世界上第一个“MALBAC婴儿”诞生于北京大学第三医院,标志着我国胚胎植入前遗传诊断技术处于世界领先水平。迄今为止,中国数以千计的携带单基因遗传病基因的家庭受益于MALBAC技术,成功避免了单基因遗传性疾病的子代传递。MALBAC及由其延伸的技术在世界范围内得到推广,对预防单基因遗传病的发生和传递具有极为重大的科学及社会意义,成为精准医疗的范例。

2017年,因其在单分子生物学和精准医疗领域的卓越成就,谢晓亮荣获“求是杰出科学家奖”。颁奖词这样写到,“他利用化学与物理手段在单分子水平上研究生命过程,成为单分子单细胞生物学的国际领军人物。他富有创造力的研究工作以及在生物技术方面的革新改变了人们对很多生物学基本问题的研究方式。谢晓亮在基础研究方面和临床医学转化方面尤其是‘精准医疗’领域也做出了突出的贡献。”

国家所需 学者所向

在美国的那些年,谢晓亮始终心系祖国,一直关注着国内的变化和科研发展。每次回国,他都为祖国发生的翻天覆地的变化而感到惊喜和振奋,回归的种子在他心中悄然萌芽。谢晓亮曾不止一次表示,希望能为祖国和母校北京大学作出贡献。驱使他回国的主要原因在于,在国内、在北京大学,不仅可以开展世界领先的基础研究,更重要的是有机会推动前沿技术向临床医学应用的快速转化,为人类的健康事业做出贡献。

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谢晓亮实验室谭隆志博士获得2019年度Science & SciLifeLab青年科学家奖的特等奖

早在2001年,谢晓亮就受聘北京大学化学学院客座教授,自此后,便频繁往返于北大与哈佛之间,将世界最前沿的科技理念带回祖国。2009年,谢晓亮受聘北京大学“长江学者”讲座教授。次年,他与北京大学其他几位教授一起创办了北京大学生物动态光学成像中心,2018年更名为“生物医学前沿创新中心”(Biomedical Pioneering Innovation Center,BIOPIC),在单细胞高通量基因测序和单分子单细胞动态成像、基因表达调控研究与基因编辑等前沿创新领域做出一流的研究成果。2014年5月4日,习近平总书记在北大考察期间,专程考察BIOPIC,对谢晓亮和中心取得的成绩予以肯定。他告诉总书记,自己已决心全职回国工作,并将带领团队吸引更多海外优秀人才。总书记如是说:“很好,我被你的精神所感动,支持你回国创业。我们有凝心聚力办大事的自信,要把最好的资源凝聚起来,发挥各类人才的智慧,聚天下英才而用之。” 2016年,在北京市政府支持下,谢晓亮组建了北京未来基因诊断高精尖创新中心(Beijing Advanced Innovation Center for Genomics,ICG),目标是在基因组学相关领域做出更多世界领先的工作,造福百姓。2018年7月1日起,谢晓亮正式全职回到母校任教,担任北京大学李兆基讲席教授。

在谢晓亮的带领下,北京大学生物医学前沿创新中心成为以技术驱动为核心理念,以最先进的成像技术和基因测序技术与生物基础研究和医疗诊断相结合的多学科交叉实体研究中心。中心汇聚北京大学数学、物理、化学、生物、计算机、工程科学、医学等多学科力量,整合北大医学临床资源优势,瞄准生命医学的最前沿,推动科学技术从“跟跑”向“领跑”转变。“双一流”建设期内,汤富酬实验室利用单细胞多组学测序技术揭示了胚胎发育、肿瘤发展的重要过程;张泽民实验室在国际上首次从单细胞层面刻画了肝细胞癌的免疫微环境;魏文胜实验室发明了原创的RNA单碱基编辑技术;黄岩谊实验室发展了全新概念的精准DNA测序方法。经过多年建设,BIOPIC已经发展成为国际一流的多学科交叉研究中心,在基础研究、关键技术研发、临床应用转化方面做出了重要贡献。

科研无国界 桃李自成蹊

多年来,谢晓亮以造福人类健康为使命,倡导和践行跨国合作。2019年8月16日,谢晓亮在著名学术期刊《细胞》杂志上发表《疾病没有国界,科研亦应如是》一文,以亲身经历呼吁科学理念和理想不应该被民族主义和民粹主义所取代。他写道,“科学无国界。为了追求真理,揭秘自然,解决全球性的时代难题,中国和世界各国的科学家必须携手合作。唯有合作,方能共赢。”致力科学和技术的进步,克服人类共同面临的威胁,在他看来,这是身为一名科学家的使命与荣耀。

为了推动生殖遗传学前沿发展,搭建面向全球的科研和临床实践交流平台,推动尖端知识技术交流传播,2019年,谢晓亮在北大开创单细胞组学国际会议系列,联合乔杰等数十位全球生殖遗传学专家成立国际生殖遗传学会(International Society of Reproductive Genetics, ISRG),10月在北京成功举办首届年会,并当选为学会轮值主席。

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2019年,谢晓亮在《细胞》杂志上发表《疾病没有国界,科研亦应如是》

2019年10月底,第二届世界顶尖科学家论坛在上海举行,谢晓亮是受邀参加此次论坛的唯一一名全职在中国工作的科学家,并应邀主持青年科学家论坛。在论坛的重磅环节——莫比乌斯论坛(全球科学家未来论坛,意在激发人类对科技巅峰和未来发展的极限畅想)上,谢晓亮向来自世界各地的顶尖科学家们介绍了北京大学在人类细胞基因组学研究上正在开展的工作。他谈到,2003年人类基因组计划成功绘制了人类的基因图谱,但要读懂这本“天书”还须对人类基因组进一步解码,而决定基因表达的转录因子(附着在DNA特定区域,调控基因表达功能的蛋白质分子)则正是解读的关键。转录因子的作用如同钥匙,可以打开或关闭某一段DNA的基因表达。单个细菌的基因调控也许只需要“一把钥匙”,而在人体及哺乳动物的细胞内,基因则是被“一串钥匙”共同开启。人类细胞基因组计划旨在通过定位转录因子绘出人类功能性基因组的“解码图”,从而助力基因表达、基因调节和干细胞等方向的研究,并最终应用于相关药品研发。

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新冠病毒研究合作团队(左起:北大的耿晨阳、曹云龙、谢晓亮,佑安医院的粟斌、郭向华)

当前,在全国人民共抗新冠病毒疫情过程中,谢晓亮团队发挥特长、用最新的技术努力寻找治疗手段、改进诊断方法,提出了对康复期病人血液中的B细胞进行高通量单细胞测序的方法,用来大幅加快中和抗体的筛选。目前,合作团队正致力于将筛选出的抗体用于新冠肺炎的中和抗体治疗,经后续动物实验与临床验证后有望成为更为安全且针对性强的治疗方案。

科学,为了人类的共同命运;传承,为了科学的未来,人类的未来。谢晓亮多年来一直重视和扶持青年人才成长。他常说,最大的享受就是与学生和博士后们夜以继日、同甘共苦的创新过程。他在北京大学创办的BIOPIC,引进最新科研理念和特殊人才,打造出世界领先的交叉学科人才梯队。他培养出的学生和博士后,在哈佛大学、麻省理工、斯坦福大学、加州理工大学、北京大学等全球四十余所一流大学任教,不少人已经成为所在领域的领军人物。不久前,他的实验室再次传来好消息,谭隆志博士凭借其在人类单细胞基因组3D结构方面的工作,荣获2019年度Science & SciLifeLab青年科学家奖的特等奖,获奖短文刊登于《科学》杂志。

求知、探索、开拓、创新,谢晓亮一直奔走在科研探索的最前线,践行着献身科学造福社会的美好理想。年少赴美求学,如今全职回国,他步履不停,初心未改。从化学到生物,从单分子酶学到临床医学,在他眼中,科学无疆,唯有一往无前。长风破浪,待看谢晓亮等科学匠人擎起中国科学的朗朗青天。

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谢晓亮在太平洋西北国家实验室留影

人物简介

谢晓亮,北京大学李兆基讲席教授,美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士。他曾任哈佛Mallinckrodt讲席教授(2009-2018年),现任北京大学生物医学前沿创新中心主任,北京未来基因诊断高精尖创新中心主任,北京大学理学部主任。

(2020.04.16 第07-08期)